Особенности клинических проявлений наследственных болезней.

Несмотря на многообразие клинической картины наследствен­ных заболеваний, можно выделить их общие черты, что позволяет выявить или исключить наличие патологии у обследуемого. Осно­вой формирования общности клинических характеристик различ­ных форм наследственных болезней является генетический конт­роль ключевых звеньев обмена веществ и морфогенетических про­цессов.

Хотя наследственные заболевания, как и любые другие болез­ни, имеют свои характерные черты, ни одну из приведенных ниже особенностей нельзя рассматривать как нечто абсолютное: только наличие характерных черт в целом позволяет заподозрить наслед­ственную патологию у пациента.

Сроки манифестации наследственных болезней

Большинство наследственных болезней распознаются в пери­натальном и раннем детском возрасте. Как правило, первые симп­томы заболевания диагностируются с рождения или вскоре после него. Например, некоторые наследственные синдромы, сопровож­дающиеся пороками развития (расщелина губы или нёба, доба­вочные пальцы на кисти и стопе, отсутствие конечности, дефекты передней брюшной стенки, пупочная грыжа, неперфорированный анус и т.д.), могут быть заподозрены с момента рождения ребенка. Примерами раннего проявления (или врожденного характера) наследственных болезней являются все хромосомные синдромы, ахондроплазия и ряд других форм поражений скелета. Однако пер­вые клинические проявления наследственного заболевания могут выявляться и в более поздних возрастных группах. Данные, приве­денные в табл. VIII.1, свидетельствуют, что 25% всех генных бо­лезней развиваются внутриутробно.

Примерно к 3 годам проявля­ется еще 50% генных болезней. Вместе с тем известны наслед­ственные заболевания с поздними сроками проявления (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона).

Необходимо также подчеркнуть, что имеется целый ряд разли­чий у заболеваний, проявляющихся в различные возрастные пе­риоды постнатального онтогенеза 

Из таблицы видно, что с возрастом падает частота моногенных болезней и увеличивается доля заболеваний, для проявления ко­торых необходимо участие факторов среды.

В целом представленные различия в характеристиках заболева­ний можно объяснить снижением в течение жизни вклада наслед­ственных факторов в их этиологическую структуру.

Прогредиентность и хронический характер

наследственных болезней

Прогредиептным называется течение заболевания с постоян­ным ухудшением общего состояния и с нарастанием негативных симптомов у пациента. Для многих наследственных болезней ха­рактерно постепенное нарастание их тяжести по мере развития патологического процесса. Например, при фенилкетонурии по мере роста ребенка возникают и нарастают симптомы психомо­торного отставания, формируется умственная отсталость и вто­ричная микроцефалия; при болезни Тей-Сакса начиная с 6-месячного возраста развивается демиелинизация нервных воло­кон, постепенно приводящая к летальному исходу.

Для наслед­ственных болезней, начинающихся в любом возрасте, характер­но хроническое течение. Например, дети со спинальной амиот-рофиейВерднига-Гоффмана постепенно теряют двигательную активность в результате гибели мотонейронов передних рогов спинного мозга; у больных с легочной формой муковисцидоза формируется хроническая пневмония из-за повышенной вязкос­ти секретов апокриновых желез; при гомозиготной (β-талассемии на фоне нарастающей анемизации постепенно формируются гепатоспленомегалия, аномалии костной и иммунной системы как результат неэффективного эритропоэза. Многие формы наслед­ственных болезней были выявлены при обследовании пациентов с хроническим течением заболевания.

Генетической основой прогредиентности и хронического тече­ния наследственных болезней являются, как правило, два феномена:

1)  непрерывность функционирования патологического гена, приводящая к нарушению нормального функционирования кле­ток, тканей и органов;

2) отсутствие продукта мутантного гена, обусловливающее раз­витие декомпенсированных состояний.

Степень хронизации и прогредиентности для одного и того же заболевания может различаться.

Вовлеченность многих органов и систем

в патологический процесс при наследственных заболеваниях

Практически для всех форм наследственной патологии характер­на множественность поражений. В первую очередь это обусловлено плейотропным действием гена, т.е. его способностью контролиро­вать развитие различных признаков организма. Например, при син­дроме Марфана поражаются костная, сердечно-сосудистая систе­мы и органы зрения; при синдроме Лоуренса-Муна поражены ко­стная, мочеполовая, эндокринная системы и органы зрения; при галактоземии вовлечены печень, ЦНС, зрение. При некоторых наследственных заболеваниях механизмы первичного плейотропного действия генов известны. Это, как правило, болезни обмена веществ, в том числе болезни накопления. Так, при аутосомно-рецессивном Заболевании Вильсона-Коновалова аномалия сывороточного бел­ка церуллоштазмина не обеспечивает эффективный транспорт меди. Это приводит к отложению се избытка в различных органах и тканях, что вызывает множественные поражения.

Семейный характер наследственных заболеваний

Для большого числа наследственных заболеваний характерны повторные случаи аналогичной патологии у членов одной семьи. В отличие от инфекционных заболеваний распределение больных по полу и в поколениях при наследственных заболеваниях осуществляется согласно менделевским закономерностям.

Вместе с тем наличие заболевания только у одного из членов родословной (спорадический случай) не исключает наследствен­ного характера этой болезни. Подобная ситуация может быть обусловлена:

1) наличием новой доминантной мутации (произошедшей как в аутосомной, так и Х-хромосоме одного из родителей);

2) явлением неполной пенетрантности доминантного гена;

3) гетерозиготным носительством обоих родителей;

4) наличием рецессивной Х-сцепленной патологии.

Специфические симптомы наследственных болезней

Наличие редких специфических симптомов или их сочетаний у рольного дает основание думать о наследственной или врожден­ной природе его заболевания. Например, у ребенка с расщелиной неба наличие симметричных «ямок» или фистул на слизистой нижней губы позволяет думать об аутосомно-доминантном синдроме Ван дер Вуда; наличие широкого 1-го пальца на кистях и стопах у ребенка с прогрессирующей умственной отсталостью наводит на мысль об аутосомно-доминантном синдроме Рубинштейна-Тейри и т. д. В некоторых случаях симптомы проявления генов, не имеющие какого-либо клинического значения, являются опорными при постановке диагноза. Например, обнаружение насечек на мочке уха у ребенка с макроглоссией и расхождением прямых мышц живота является решающим для постановки диагноза синдрома Беквита-Видемана и, следовательно, оправданного выбора адекватной терапии.

«Резистентность» наследственных болезней

к наиболее распространенным методам терапии

Говоря о резистентности (от лат. resistentia — противодействие, сопротивление) наследственных болезней к лечению, в первую очередь нужно иметь в виду относительность данной клинической характеристики.

С одной стороны, эта клиническая особенность объясняется тем, что во многих случаях исправить первичные звенья патогенеза за­болеваний, даже если известен первичный продукт мутантного гена, не всегда удастся. (Однако эта устойчивость не абсолютна). С дру­гой стороны, явление «резистентности» связано с тем, что симп­томы наследственных заболеваний часто принимаются за собственно заболевание. Этим объясняется безуспешность использования стан­дартных схем, подходов и методов терапии. Например, лечение экземы, которая является кожным проявлением протокопропорфирии, оказывается лечением симптома, в то время как для дан­ного заболевания разработаны надежные методы профилактики и терапии, основанные на закономерностях его патогенеза. При не­распознанном синдроме Костмана интенсивная антибиотикотерапия гнойничковых поражений слизистых оболочек и кожи не спа­сает ребенка от прогрессирующего течения заболевания, проявля­ющегося в виде фурункулов, абсцессов подкожной клетчатки, тя­желых стоматитов, блефаритов и т.д.

Важно подчеркнуть, что любая отдельно взятая из вышепере­численных клинических особенностей не является абсолютным критерием наследственного заболевания. Однако при выявлении нескольких характерных для данной наследственной патологии особенностей заключение о заболевании может быть более опре­деленным.

Клинический полиморфизм наследственных заболеваний

Многочисленность клинических и лабораторных проявлений любого заболевания и их разнохарактерность охватываются поня­тием полиморфизм. Например, у части больных с синдромом Марфана можно диагностировать со стороны сердечно-сосудистой си­стемы пролапс митрального клапана, а у других — аневризму аор­ты. Со стороны органов зрения может отмечаться подвывих хруста­лика, а может быть миопия слабой степени и т.д.. Другим примером разнообразного проявления симптоматики при одном и том же заболевании является нейрофиброматоз I типа. Известны случаи, когда у одного больного нейрофиброматозом наблюдается развернутая клиническая картина, для которой характерны множественные нейрофибромы и опухоли, в то время как у другого больного (даже у члена той же семьи) регистрируются только пигментные пятна цвета «кофе с молоком» и веснушки в подмышечных, паховых областях и на голени.

Клинический полиморфизм наследственных болезней, опреде­ляемых одним геном, может проявиться различным временем на­чала заболевания или различной тяжестью клинических проявле­ний. Например, хорея Гентингтона, средний возраст начала кото­рой примерно 40 лет, может начаться в детском возрасте, а в не­которых случаях дебют заболевания отмечается после 60 лет.

Пенетрантность и экспрессивность. Мутантный ген не всегда может проявляться фенотипически, или если его действие прояв­ляется, то степень проявления может широко варьировать у раз­ных индивидов. В связи с этими клиническими особенностями дей­ствия гена введены понятия о пенетрантности и экспрессивности. Пенетрантность — это вероятность, или частота, проявления за­болевания (признака) у заведомых носителей данного гена. Экс­прессивность же определяется как степень выраженности действия гена.

Если наличие гена в организме является единственно необхо­димым и достаточным условием его проявления, говорят о 100% пенетрантности; если же при наличии гена заболевание проявля­ется не во всех случаях, то говорят о неполной пенетрантности. Одно и то же заболевание может по-разному протекать у разных больных, даже у членов одной родословной. В этом случае говорят о различной экспрессивности гена. Иногда проявление (выраже­ние) гена бывает настолько незначительным, что признаки его не обнаруживаются по крайней мере имеющимися в нашем распоря­жении методами. Понятия пенетрантности и экспрессивности наиболее часто приложимы к аутосомно-доминантным заболевани­ям, поэтому эти явления и относят к характеристикам аутосомно-доминантных генов.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ

Когда клинически сходные состояния в различных семьях обус­ловлены различными генетическими дефектами, говорят о гене­тической гетерогенности наследственно обусловленных болезней. Принятые названия многих патологических состояний или даже заболеваний часто скрывают присущую им гетерогенность, при­давая вид однородности. Под каждым, например, из таких назва­ний, как «синдромы кровоточивости», «мышечные дистрофии», «умственная отсталость», «глухота», «анемия», «гликогеноз» и т. д., скрывается несколько клинически, биохимически и генетически самостоятельных заболеваний. Более того, фенотипически (кли-нически) однородное заболевание может быть генетически гете­рогенным, если единый путь обмена веществ блокирован в его различных точках, как, например, при адреногенитальном синд­роме. Вместе с тем отсутствие или недостаток одного и того же конечного продукта, например гемоглобина, приводящие к мало­кровию, может быть следствием мутаций различных генов.

Признаками гетерогенности наследственного заболевания яв­ляются:

1.  Наличие семей с различными типами наследования клини­чески сходных состояний. Например, пигментный ретинит (сни­жение ночного зрения, сужение полей зрения с последующей про­грессирующей потерей зрения до полной слепоты) может насле­доваться как аутосомно-доминантный, либо как аутосомно-рецессивный, либо как Х-сцепленный рецессивный признак. Показано, что ген аутосомно-доминантной формы локализован на длинном плече хромосомы 3 (3q21 – q24), а ген Х-сцепленной формы — на коротком плече Х-хромосомы (р 11.3).

2. Рождение здоровых детей в браках больных аутосомно-рецессивным заболеванием. Например, в браке двух глухонемых родите­лей, страдающих аутосомно-рецессивными формами заболевания, рождаются дети с нормальным слухом.

3. Выявление различных основных биохимических дефектов. Так, при синдроме Санфилиппо (нарушения обмена глюкозоаминогликанов, сопровождающиеся повышенной экскрецией гепарансульфата с мочой, тяжелыми соматическими нарушениями и ум­ственной отсталостью) выделяют 4 типа биохимических дефек­тов. При типе А отсутствует фермент гепаран-N-сульфатаза; при типе В — N-ацетил-α-глюкозаминидаза; при типе С — глюкозаминацетилтрансфераза; при типе D — N-ацетил-глюкозамин-6-сулъфат-сульфатаза.