Наличие общих видовых признаков позволяет объединять всех людей на земле в единый вид Homo sapiens. Тем не менее мы без труда, одним взглядом выделяем лицо знакомого нам человека в толпе незнакомых людей. Чрезвычайное разнообразие людей — как внутри групповое (например, разнообразие в пределах этноса), так и межгрупповое — обусловлено генетическим их отличием. В настоящее время считается, что вся внутривидовая изменчивость обусловлена различными генотипами, возникающими и поддерживаемыми естественным отбором.
Известно, что гаплоидный геном человека содержит 3,3х109 пар нуклеотидных остатков, что теоретически позволяет иметь до 6-10 млн генов. Вместе с тем данные современных исследований свидетельствуют, что в геноме человека содержится примерно 30-40 тыс. генов. Около трети всех генов имеют более чем один аллель, т. е. являются полиморфными.
Концепция наследственного полиморфизма была сформулирована Э. Фордом в 1940 г. для объяснения существования в популяции двух или более различающихся форм, когда частота наиболее редкой из них не может быть объяснена только мутационными событиями. Поскольку мутация гена является редким событием (1х10-6), частоту мутантного аллеля, составляющую более 1%, можно объяснить только его постепенным накоплением в популяции за счет селективных преимуществ носителей данной мутации.
Многочисленность расщепляющихся локусов, многочисленность аллелей в каждом из них наряду с явлением рекомбинации создает неисчерпаемое генетическое разнообразие человека. Расчеты свидетельствуют, что за всю историю человечества на земном шаре не было, нет и в обозримом будущем не встретится генетического повторения, т.е. каждый рожденный человек является уникальным явлением во Вселенной. Неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности развития заболевания у каждого конкретного человека.
Человечество эволюционировало как группы изолированных популяций, длительное время проживающих в одних и тех же условиях окружающей среды, включая климатогеографические характеристики, характер питания, возбудителей болезней, культурные традиции и т.д. Это привело к закреплению в популяции специфических для каждой из них сочетаний нормальных аллелей, наиболее адекватных условиям среды. В связи с постепенным расширением ареала обитания, интенсивными миграциями, переселением народов возникают ситуации, когда полезные в определенных условиях сочетания конкретных нормальных генов в других условиях не обеспечивают оптимальное функционирование некоторых систем организма. Это приводит к тому, что часть наследственной изменчивости, обусловленная неблагоприятным сочетанием непатологических генов человека, становится основой развития так называемым болезней с наследственным предрасположением.
Кроме того, у человека как социального существа естественный отбор со временем протекал во все более специфических формах, что также расширяло наследственное разнообразие. Сохранялось то, что могло отметаться у животных, или, наоборот, терялось то, что животные сохраняли. Так, полноценное обеспечение потребностей в витамине С привело в процессе эволюции к утере гена L-гулонодак-тоноксидазы, катализирующей синтез аскорбиновой кислоты. В процессе эволюции человечество приобретало и нежелательные признаки, имеющие прямое отношение к патологии. Например, у человека в процессе эволюции появились гены, определяющие чувствительность к дифтерийному токсину или к вирусу полиомиелита.
Существует также механизм генетической изменчивости, связанный с устойчивостью к некоторым заболеваниям. Известно, что гетерозиготное носительство серповидно-клеточного гемоглобина (НbS) обеспечивает организму человека защиту от малярийного плазмодия (внутриклеточного паразита эритроцитов). Несмотря на то, что гомозиготы по НbS страдают тяжелой анемией и, как правило, погибают в раннем возрасте, носительство гена НbS становится полезным свойством для популяции в целом, и частота мутантного гена может достигать высоких значений в условиях эндемичной малярии.
Таким образом, у человека, как и у любого другого биологического вида, нет резкой грани между наследственной изменчивостью, ведущей к нормальным вариациям признаков, и наследственной изменчивостью, обусловливающей возникновение наследственных болезней. Человек, став биологическим видом Homosapiens, как бы заплатил за «разумность» своего вида накоплением патологических мутаций. Это положение лежит в основе одной из главных концепций медицинской генетики об эволюционном накоплении патологических мутации в популяциях человека.
Наследственная изменчивость популяций человека, как поддерживаемая, так и уменьшаемая естественным отбором, формирует так называемый генетический груз(рис. VI.7).
Некоторые патологические мутации могут в течение исторически длительного времени сохраняться и распространяться в популяциях, обусловливая гак называемый сегрегационный генетический груз; другие патологические мутации возникают в каждом поколении как результат новых изменений наследственной структуры, создавая мутационный груз..png)
Отрицательный эффект генетического груза проявляется повышенной летальностью (гибель гамет, зигот, эмбрионов и детей), снижением фертильности (уменьшенное воспроизводство потомства), уменьшением продолжительности жизни, социальной дизадаптацией и инвалидизацией, а также обусловливает повышенную необходимость в медицинской помощи.
Английский генетик Дж.Ходдейн был первым, кто привлек внимание исследователей к существованию генетического груза, хотя сам термин был предложен Г. Меллером еще в конце 40-х гг. Смысл понятия «генетический груз» связан с высокой степенью генетической изменчивости, необходимой биологическому виду для того, чтобы иметь возможность приспосабливаться к изменяющимся условиям среды.
СООТНОШЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ И УСЛОВИЙ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ
Факты, накопленные к настоящему времени медицинской генетикой, позволяют все многообразие взаимоотношений наследственности и среды представить в обобщенной форме.
Представим ситуацию, когда вклад наследственности в развитие признака, в том числе патологического, равен нулю. Это означало бы, что признак полностью формируется внешней средой, без какого-либо участия генотипа. Иными словами, среда воздействовала бы «ни на что». На самом деле среда всегда воздействует на тот или иной материальный субстрат, являющийся результатом действия генов. Представим противоположную ситуацию, т. е. когда вклад наследственности равен 100%. Это означало бы, что генетическая информация о признаке реализуется вне влияния окружающей среды. В действительности вклад каждого из компонентов в формирование признака или свойства, стало быть, и заболевания будет различным при различных видах патологии.
Организм представляет собой единство внешнего и внутреннего, интегральную систему сложно взаимосвязанных частей. Любой организм обладает бесконечным числом признаков, хотя в эмпирическом описании как здорового, так и больного организма мы фиксируем только ограниченный перечень свойств. Опираясь на наиболее общие генетические и молекулярно-биологические концепции, можно связать многие цепи разрозненных событий развития как нормальных, так и патологических признаков. Как нормальные, так и патологические признаки организма являются результатом взаимодействия наследственных (внутренних) и средовых (внешних) факторов. Именно поэтому общее понимание патологических процессов возможно только с учетом результатов взаимодействия наследственности и среды. Таким образом, генетическая программа индивида в прямом или опосредованном виде может участвовать в развитии патологии.
Существуют формы наследственно обусловленной патологии, клинические проявления которых почти не зависят от влияния среды. Вместе с тем это не означает, что все в человеке сводится только к его биологии, его генетике. Однако сегодня совершенно очевидно, что вне явления наследственности невозможны никакие процессы жизнедеятельности клетки, развития особи и эволюции организмов.
То обстоятельство, что человек социален по своей природе, во многом определяет характер заболеваний. Увеличение удельного веса болезней неинфекционного происхождения (таких, как атеросклероз, ИБС, онкологическая патология, психические и другие заболевания) в структуре заболеваемости, смертности и инвалидизации является едва ли не самым убедительным подтверждением этого. Социальная природа человека во многом становится определяющим фактором в реализации патологических генотипов. Проведение медико-гигиенических мероприятий, направленных на предотвращение влияния вредоносных факторов внешней среды, создание условий, способствующих реализации нормальных генотипов и препятствующих развитию патологических, терапия ряда наследственных болезней способны уменьшить тяжесть наследственных дефектов, а в некоторых случаях осуществить полную коррекцию наследственного заболевания.
В настоящее время не только микросоциум формирует специфические условия реализации генотипа. Широкие социально-экономические преобразования существенно изменяют генетическую структуру популяций. Изменения популяционно-демографических показателей, таких, как уровень кровного родства, плотность населения, интенсивность и направление миграции, система браков, размер семьи и другие, неизбежно сказываются как на спектре, так и на распространенности наследственной патологии.
Социально-экономическая деятельность человека приводит к появлению в биосфере новых химических соединений и физических факторов, обладающих тератогенным и мутагенным эффектом. Масштабы загрязнения среды химическими соединениями и источниками излучения поразительны. В настоящее время около 7 млн. искусственно созданных химических соединений находятся в среде обитания человека. Житель крупного промышленного города в течение суток контактирует почти с 50 тысячами из них. Несмотря на отсутствие строгих доказательств взаимосвязи степени загрязнения среды обитания с возникновением генетически детерминированных заболеваний и врожденных аномалий, можно констатировать, что число их увеличивается. Ухудшение экологической обстановки может создавать фон, способствующий реализации наследственной предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям. В связи с антропогенным характером патологических факторов внешней среды возникают качественно новые проблемы защиты генофонда человека.
Ряд внешнесредовых причин способен обусловливать заболевания при любом генотипе. Наиболее часто данная ситуация реализуется при отсутствии видовой защиты от воздействия внешнесрсдовых агентов, но и в этом случае характер поражения, размах и разнообразие клинических проявлений и другие характеристики заболевания во многом определяются генетической конституцией организма. С другой стороны, даже при жесткой генетической детерминации патологии условия внешней среды, конституциональные особенности, весь генотип в целом могут оказывать существенное модифицирующее воздействие на характер, частоту и степень проявления патологического гена. Такая высокая пластичность генотипа создает большие возможности для лечения, профилактики наследственных болезней, разработки эффективных медико-педагогических программ обучения, реабилитации и адаптации больных.
