У зовнішній політиці І. Мазепа прагнув поширити свою владу й на Правобережну Україну. У 1704 р., в умовах війни Росії зі Швецією, Мазепа, за дозволом Петра І, окуповує Правобережжя.
У 1700-1721 рр. тривала Північна війна Росії зі Швецією, під час якої політика І. Мазепи починає змінюватись. В умовах війни Петро І посилює вимоги до Гетьманщини, практично ігноруючи її автономний статус, а саме : вимагаючи участі козацьких полків у бойових діях за межами України, встановлюючи нові повинності, вимагаючи людей на будівництво каналів та фортець. Також царем виношувалися плани про перетворення козацьких полків на регулярні частини російського війська, про позбавлення Гетьманщини автономного статусу. Усе це викликало занепокоєння козацької старшини та гетьмана, бо створювало загрозу втрати влади та й самої державності. За таких умов, спираючись на підтримку частини старшини, з 1705 р. І. Мазепа починає таємні переговори з противниками Петра І - шведами та королем Речі Посполитої, ставлеником шведів, Станіславом Лещинським. Усе це в глибокій таємниці тривало кілька років.
Восени 1708 р. армія шведів прямує до Гетьманщини, що ставить І. Мазепу перед вибором І він його робить. У жовтні 1708 р. І. Мазепа відкрито переходить на бік Карла ХІІ. Реакція Петра І була адекватною. Відразу ж з'являється маніфест про зраду гетьмана, а сам він піддається церковній анафемі. У листопаді 1708 р. російські війська, очолювані Меншиковим, захопили та знищили Батурин, столицю І. Мазепи, де були приготовлені великі запаси для шведської армії. У Гетьманщині російські війська розгорнули жорстокий терор проти прихильників І. Мазепи. Народ же насторожено поставився до шведів, які були іновірцями і до того ж скоро змушені були силою здобувати собі продовольство та ін. Єдиним визначним успіхом І. Мазепи став перехід у березні 1709 р. на бік Карла ХІІ Запорозької Січі, коли до шведів прийшли кілька тисяч запорозьких козаків на чолі з кошовим отаманом Костєм Гордієнко. У відповідь у травні 1709 р. російські війська захопили та зруйнували Запорозьку Січ.
Нарешті, 27 червня 1709 р. відбулася Полтавська битва, яка закінчилася поразкою шведів. Карл ХІІ із залишками армії та І. Мазепа з кількома тисячами козаків втекли на територію Туреччини. У цьому ж році І. Мазепа помер у Бендерах.
