Гликогенные и кетонные аминокислоты
Катаболизм всех аминокислот сводится к образованию шести веществ, вступающих в общий путь катаболизма: пируват, ацетил-КоА, α-кетоглутарат, сукцинил-КоА, фумарат, оксалоацетат
Аминокислоты, которые превращаются в пируват и промежуточные продукты ЦТК (α-КГ, сукцинил-КоА, фумарат) и образуют в конечном итоге оксалоацетат, могут использоваться впроцессе глюконеогенеза. Такие аминокислоты относят к группе гликогенных аминокислот.
Некоторые аминокислоты в процессе катаболизма превращаются в ацетоацетат (Лиз, Лей) или ацетил-КоА (Лей) и могут использоваться в синтезе кетоновых тел. Такие аминокислоты называют кетогенными.
Ряд аминокислот используется и для синтеза глюкозы, и для синтеза кетоновых тел, так как в процессе их катаболизма образуются 2 продукта - определённый метаболит цитратного цикла и ацетоацетат (Три, Фен, Тир) или ацетил-КоА (Иле). Такие аминокислоты называют смешанными, или гликокетогенными
Фенилаланин - незаменимая аминокислота, так как в клетках животных не синтезируется её бензольное кольцо. Тирозин - условно заменимая аминокислота, поскольку образуется из фенилаланина. Содержание этих аминокислот в пищевых белках (в том числе и растительных) достаточно велико. Фенилаланин и тирозин используются для синтеза многих биологически активных соединений. В разных тканях метаболизм этих аминокислот происходит поразному.
1. Метаболизм феиилаланина Основное количество фенилаланина расходуется по 2 путям: включается в белки; превращается в тирозин.
Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток. Образование тирозина не имеет большого значения, так как недостатка этой аминокислоты в клетках практически не бывает.
Основной путь метаболизма фенилаланина начинается с его гидроксилирования (рис. 9-29), в результате чего образуется тирозин. Эта реакция катализируется специфической монооксиге-назой - фенилаланингидр(жсилазой, кофермен-том которой служит тетрагидробиоптерин (Н4БП). Активность фермента зависит также от наличия Fe2+. Реакция необратима. Н4БП в результате реакции окисляется в дигидробиоптерин (Н2БП). Регенерация последнего происходит при участии дигидроптеридинредуктазы с использованием NADPH + H+.
2. Особенности обмена тирозина в разных тканях:
Обмен тирозина значительно сложнее, чем обмен фенилаланина. Кроме использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины, и ка-таболизируется до СО2 и Н2О.
Катаболизм тирозина в печени
В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов. Специфический путь катаболизма включает несколько ферментативных реакций, завершающихся образованием фумарата и ацетоацетата:
Трансаминирование тирозина с ос-кетоглутаратом катализирует тирозинаминотрансфе-раза(кофермент ПФ) - индуцируемый фермент печени млекопитающих. В результате образуется п-гидроксифенилпируват.
В реакции окисления п-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту происходит декарбоксилирование, гидроксилирование ароматического кольца и миграция боковой цепи. Реакцию катализирует фермент п-гидроксифенилпируватдиоксигеназа, кофакторами которого выступают витамин С и Fe2+.
Превращение гомогентизиновой кислоты в фумарилацетоацетат сопровождается расщеплением ароматического кольца. Эта реакция катализируется диоксигеназой гомогентизиновой кислоты, в качестве кофермента содержащей Fe2+.
Обмен фенилаланина и тирозина связан со значительным количеством реакций гидроксилирования, которые катализируют оксигеназы. Ферменты оксигеназы (гидроксилазы) используют молекулу О2 и кофермент-донор водорода (чаще - Н4БП). Для катализа оксигеназам необходимы кофакторы - Fe2+ или гем (для некоторых - Сu+), а для многих ещё и витамин С. Оксигеназы делят на 2 группы:
Монооксигеназы - один атом О2 присоединяют к продукту реакции, другой используют для образования Н2О;
Диоксигеназы - оба атома О2 используют для образования продукта реакции.
Почти все процессы расщепления ароматических колец в биологических системах катализируются диоксигеназами, подклассом ферментов, открытым японским биохимиком Осами Хайяши.
В результате разрыва бензольного кольца образуется малеилацетоацетат, который в процессе цис- и транс-изомеризации превращается в фумарилацетоацетат.
Гидролиз фумарилацетоацетата при действии фумарилацетоацетатгидролазы приводит к образованию фумарата и ацетоацетата. Фумарат может окисляться до СО2 и Н2О или использоваться для глюконеогенеза. Ацетоацетат - кетоновое тело, окисляемое до конечных продуктов с выделением энергии.
Фенилкетонурия
В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин.
Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути - превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглу-тамина. Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют 2 формы ФКУ:
Классическая ФКУ - наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме - 1,0-2,0 мг/дл), в моче - в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.
Наиболее тяжёлые проявления ФКУ - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания - 1:10 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефаличеекий барьер и тормозят синтез нейро-медиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).
Алкаптонурия ("чёрная моча")
Причина заболевания - дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует тёмные пигменты алкаптоны. Это метаболическое нарушение было описано ещё в XVI веке, а само заболевание охарактеризовано в 1859 г. Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Частота - 2-5 случаев на 1 млн новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено.
Альбинизм
Причина метаболического нарушения - врождённый дефект тирозиназы. Этот фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах. В результате дефекта тирозиназы нарушается синтез пигментов меланинов.
Клиническое проявление альбинизма (от лат. albus - белый) - отсутствие пигментации кожи и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи. Частота заболевания 1:20 000.
33
